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Ciel Voilé

AstraZeneca : manque de rigueur des essais de vaccins

28 Novembre 2020, 15:41pm

AstraZeneca : manque de rigueur des essais de vaccins

AstraZeneca et Oxford « obtiennent une mauvaise note pour la transparence et la rigueur des résultats des essais de vaccins qu'ils ont publiés », a déclaré Natalie Dean, biostatisticienne à l'Université de Floride.

 

Rebecca Robbins et Benjamin Mueller - le 25 nov. 2020


L'annonce cette semaine qu'un vaccin bon marché et facile à fabriquer contre les coronavirus semblait efficace à 90 % a été accueillie avec jubilation. "Faites-vous vacciner", a déclaré un tabloïde britannique, en soulignant que le vaccin, développé par AstraZeneca et l'Université d'Oxford, coûte moins cher qu'une tasse de café.


Mais depuis qu'il a dévoilé les résultats préliminaires, AstraZeneca a reconnu une erreur majeure dans le dosage du vaccin reçu par certains participants à l'étude, ce qui ajoute aux questions de savoir si l'efficacité apparemment spectaculaire du vaccin tiendra la route lors de tests supplémentaires.


Les scientifiques et les experts de l'industrie ont déclaré que cette erreur et une série d'autres irrégularités et omissions dans la manière dont AstraZeneca a initialement divulgué les données ont entamé leur confiance dans la fiabilité des résultats.


Les fonctionnaires américains ont noté que les résultats n'étaient pas clairs. C'est le chef de l'initiative fédérale phare en matière de vaccins - et non la société - qui a révélé en premier lieu que les résultats les plus prometteurs du vaccin ne reflétaient pas les données des personnes âgées.


Le résultat, selon les experts, est que les chances de voir les autorités réglementaires aux États-Unis et ailleurs autoriser rapidement l'utilisation d'urgence du vaccin AstraZeneca diminuent, ce qui constitue un revers inattendu dans la campagne mondiale visant à enrayer la pandémie dévastatrice.


"Je pense qu'ils ont vraiment porté atteinte à la confiance dans l'ensemble de leur programme de développement", a déclaré Geoffrey Porges, analyste de la banque d'investissement SVB Leerink.

Michele Meixell, porte-parole d'AstraZeneca, a déclaré que les essais "ont été menés selon les normes les plus élevées".


Dans une interview accordée mercredi, Menelas Pangalos, le dirigeant d'AstraZeneca en charge d'une grande partie de la recherche et du développement de la société, a défendu la façon dont la société a géré les essais et les divulgations publiques. Il a déclaré que l'erreur de dosage avait été commise par un entrepreneur et que, dès qu'elle a été découverte, les autorités de réglementation ont été immédiatement informées et ont approuvé le projet de poursuivre les essais du vaccin avec des doses différentes.


Lorsqu'on lui a demandé pourquoi AstraZeneca avait communiqué certaines informations aux analystes de Wall Street et à certains autres fonctionnaires et experts, mais pas au public, il a répondu : "Je pense que la meilleure façon de rendre compte des résultats est de les publier dans une revue scientifique à comité de lecture, et non dans un journal".


AstraZeneca a été la troisième société ce mois-ci à faire état de résultats préliminaires encourageants sur un candidat vaccin contre le coronavirus. À première vue, lundi matin, les résultats semblaient prometteurs. Selon la concentration à laquelle les doses ont été administrées, le vaccin semblait être efficace à 90 ou 62 pour cent. L'efficacité moyenne, selon les développeurs, était de 70 %.


Presque immédiatement, cependant, des doutes ont été émis sur les données.


Le régime qui semblait être efficace à 90% était basé sur le fait que les participants recevaient une demi-dose de vaccin suivie un mois plus tard d'une dose complète ; la version moins efficace impliquait une paire de doses complètes. AstraZeneca a révélé dans son annonce initiale que moins de 2 800 participants ont reçu le schéma posologique réduit, contre près de 8 900 participants qui ont reçu deux doses complètes.


Les principales questions étaient les suivantes : pourquoi l'efficacité du vaccin variait-elle autant selon les doses et pourquoi une dose plus faible semblait-elle donner de bien meilleurs résultats ? Les chercheurs d'AstraZeneca et d'Oxford ont déclaré qu'ils ne le savaient pas.


Des informations cruciales manquaient également. La société a déclaré que l'analyse initiale était basée sur 131 cas symptomatiques de Covid-19 qui étaient apparus chez les participants à l'étude. Mais elle n'a pas ventilé le nombre de cas trouvés dans chaque groupe de participants - ceux qui ont reçu la dose initiale à demi-force, la dose initiale à force normale et le placebo.

Briefing sur les coronavirus : Un guide éclairé sur l'épidémie mondiale, avec les derniers développements et les conseils d'experts.


"Le communiqué de presse a soulevé plus de questions qu'il n'a apporté de réponses", a déclaré John Moore, professeur de microbiologie et d'immunologie au Weill Cornell Medical College.

Le vaccin d'AstraZeneca, qui a été développé avec l'université d'Oxford, utilise une approche impliquant un virus de chimpanzé pour provoquer une réponse immunitaire au coronavirus.


Pour ajouter à la confusion, AstraZeneca a mis en commun les résultats de deux essais cliniques conçus différemment en Grande-Bretagne et au Brésil, ce qui constitue une rupture par rapport aux pratiques habituelles de communication des résultats des essais de médicaments et de vaccins.

"Je n'arrive pas à comprendre d'où viennent toutes les informations et comment elles se combinent entre elles", a déclaré Natalie Dean, biostatisticienne et experte en conception d'essais de vaccins à l'université de Floride. Elle a écrit sur Twitter qu'AstraZeneca et Oxford "obtiennent une mauvaise note pour la transparence et la rigueur lorsqu'il s'agit des résultats des essais de vaccins qu'ils ont communiqués".


Les actions d'AstraZeneca ayant chuté lundi, les dirigeants de la société ont tenu plusieurs conférences téléphoniques privées avec des analystes du secteur, au cours desquelles ils ont divulgué des détails qui ne figuraient pas dans l'annonce publique, notamment la répartition des cas de Covid-19 entre différents groupes. De telles divulgations aux analystes ne sont pas rares dans l'industrie, mais elles suscitent souvent des critiques sur les raisons pour lesquelles les détails n'ont pas été communiqués au public.


Des problèmes plus importants sont rapidement apparus.

 

Mr Pangalos a déclaré à Reuters lundi que la société n'avait pas prévu qu'un participant reçoive la demi-dose. Les chercheurs britanniques qui y mènent l'essai avaient prévu de donner la dose complète au départ à des volontaires, mais une erreur de calcul a fait qu'ils n'ont reçu par erreur qu'une demi-dose. M. Pangalos a qualifié l'erreur de "hasard", permettant aux chercheurs de tomber sur un schéma de dosage plus prometteur.
Pour de nombreux experts extérieurs, cela a entamé la crédibilité des résultats car les essais cliniques étroitement calibrés n'avaient pas été conçus pour tester l'efficacité d'une demi-dose initiale.


L'annonce initiale de la société n'a pas mentionné le caractère accidentel de la découverte.


"La réalité est que cela pourrait s'avérer être une erreur très utile", a déclaré M. Pangalos dans l'interview accordée mercredi au New York Times. "Cela ne mettait personne en danger. C'était une erreur de dosage. Tout le monde allait très vite. Nous avons corrigé l'erreur et poursuivi l'étude, sans la modifier, et nous avons convenu avec le régulateur d'inclure également ces patients dans l'analyse de l'étude".


Il a ajouté : "Qu'y a-t-il à divulguer ? En fait, peu importe que cela ait été fait exprès ou non".
Dans la déclaration attribuée à Oxford, Mme Meixell, porte-parole d'AstraZeneca, a déclaré que l'erreur provenait d'un problème, qui a depuis été résolu, concernant la manière dont certaines des doses de vaccin ont été fabriquées.


Puis, mardi, Moncef Slaoui, le chef de l'opération Warp Speed, l'initiative américaine visant à accélérer les vaccins contre les coronavirus, a noté une autre limite dans les données d'AstraZeneca. Lors d'un appel aux journalistes, il a laissé entendre que les participants qui avaient reçu la dose initiale de demi-force avaient 55 ans ou moins.

 

Pangalos a confirmé cela mercredi, en disant que les participants avaient reçu la dose réduite de moitié en quelques semaines avant que l'erreur ne soit découverte.

Le fait que la dose initiale de demi-force n'ait pas été testée chez les participants plus âgés, qui sont particulièrement vulnérables au Covid-19, pourrait saper le plaidoyer d'AstraZeneca auprès des autorités de réglementation pour que le vaccin soit autorisé en cas d'urgence.


Stephanie Caccomo, porte-parole de la Food and Drug Administration, a refusé de se prononcer sur la question de savoir si l'erreur de dosage nuirait aux chances du vaccin d'être autorisé. La F.D.A. a déclaré qu'elle s'attendait à ce que les vaccins soient au moins 50 % efficaces pour prévenir ou réduire la gravité de la maladie, une barre que le vaccin semble avoir franchie même dans le groupe qui a reçu les deux doses complètes.


Les actions d'AstraZeneca ont chuté d'environ 5 % cette semaine, tandis que les indices boursiers plus larges ont atteint des sommets. Les investisseurs semblent être déçus par ces résultats sombres, surtout si on les compare aux données beaucoup plus claires publiées par deux des principaux rivaux d'AstraZeneca dans la course au vaccin contre les coronavirus.


Pfizer et Moderna ont déclaré ce mois-ci que leurs vaccins, qui utilisent une technologie connue sous le nom d'"ARN messager", semblent être efficaces à environ 95 %. Les deux offres semblent presque sûres d'obtenir l'autorisation d'urgence de la F.D.A. dans les semaines à venir.


Le vaccin d'AstraZeneca, qui utilise une approche différente impliquant un virus de chimpanzé pour provoquer une réponse immunitaire au coronavirus, a toutes les caractéristiques d'un blockbuster.
Il était peu coûteux - seulement quelques dollars par dose - et facile à produire en masse.

 

Contrairement aux vaccins de Pfizer et de Moderna, celui d'AstraZeneca pouvait être conservé pendant des mois dans des réfrigérateurs normaux. La société a estimé qu'elle sera en mesure de produire quelques trois milliards de doses l'année prochaine, soit suffisamment pour vacciner près d'un cinquième de la population mondiale.
Comparé à la plupart des autres grands développeurs de vaccins Covid-19, AstraZeneca est inexpérimenté en matière de vaccins. Et même avant la publication chaotique des résultats, la société faisait l'objet d'un examen minutieux pour sa gestion du processus de test.
 

En septembre, AstraZeneca a interrompu les essais cliniques dans le monde entier après qu'un participant soit tombé malade - mais la société n'a pas annoncé publiquement cette décision dans les plus brefs délais. AstraZeneca a également été critiquée pour avoir fourni des détails sur la nature de la maladie lors d'une conférence téléphonique privée avec des investisseurs organisée par la banque d'investissement J.P. Morgan, plutôt que de diffuser l'information au public. Ces deux faits ont été signalés pour la première fois par la STAT, qui couvre l'actualité sanitaire et scientifique.


Depuis que l'équipe Oxford-AstraZeneca s'est imposée dans la course à la mise au point d'un vaccin au printemps dernier, le Premier ministre britannique Boris Johnson s'est rallié à cet effort. Le gouvernement a pré-commandé 100 millions de doses et a fait de cette recherche l'une des plus importantes contributions du pays à la lutte contre la pandémie.


En se réjouissant des résultats obtenus lundi, M. Johnson a déclaré que le vaccin "a les caractéristiques d'une merveilleuse réalisation scientifique britannique".


Aux États-Unis, qui ont commandé au moins 300 millions de doses du vaccin d'AstraZeneca, la voie réglementaire à suivre n'est pas claire. AstraZeneca s'est montré circonspect lundi quant à ses plans pour obtenir l'approbation réglementaire. La société a déclaré qu'elle demanderait à la Food and Drug Administration si elle devait officiellement soumettre ses conclusions pour demander une autorisation d'urgence.


AstraZeneca n'a pas testé la dose initiale prometteuse de demi-force dans son essai en cours aux États-Unis. La société a déclaré qu'elle travaillerait avec l'agence pour l'ajouter le plus rapidement possible à cet essai.

 

Pangalos a déclaré que la société prévoit un essai mondial pour comparer les deux schémas de dosage. Le nombre de participants n'a pas encore été déterminé, mais il se comptera en milliers.


"La seule façon de le savoir est de tester spécifiquement et délibérément cette observation fortuite", a déclaré le professeur Moore. "Il leur incombe de prouver la spéculation."


Rebecca Robbins a rejoint le Times en 2020 en tant que journaliste économique, spécialisée dans la couverture des vaccins Covid-19. Elle fait des reportages sur la santé et la médecine depuis 2015. @RebeccaDRobbins
Benjamin Mueller est un correspondant au Royaume-Uni du New York Times. Avant cela, il était journaliste de police et de maintien de l'ordre au bureau du Metro depuis 2014. @benjmueller

https://www.nytimes.com/2020/11/25/business/coronavirus-vaccine-astrazeneca-oxford.html

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